В 1965 году, окончив театральное училище им. Б.Щукина, Калягин стал актером драмы и комедии на Таганке. Начало было вроде многообещающим — сыграл Галилея в спектакле «Галилей» — но, тем не менее, особых перспектив для себя в труппе не увидел. Начались блуждания по театрам.

С 1967 Александр Калягин — в театре им. М. Н. Ермоловой. Первый успех принесла ему роль Поприщина в моноспектакле «Записки сумасшедшего» (1968, режиссер Юнна Вертман). В театр, до этого не очень посещаемый, стал валом идти зритель — «на Калягина». В 1970 году Калягин ушел к Олегу Ефремову в «Современник», и уже оттуда, в 1971, вслед за Ефремовым перешел во МХАТ им. М. Горького (с 1989 — им. А. П. Чехова).

МХАТ — целая эпоха в жизни Александра Калягина. Роли: Петр Полуорлов («Старый Новый год»), Леня Шиндин («Мы, нижеподписавшиеся»), Тригорин («Чайка»)... Калягин, обладающий взрывным темпераментом, обожающий эмоциональные контрасты и в то же время умеющий виртуозно создавать рисунок роли на полутонах, сразу заявил себя, как разноплановый актер. О его Ленине («Так победим!»), проживающего самые страшные, предсмертные часы своей жизни в воспоминаниях о совершенных ошибках, говорила вся Москва. А какие интересные спектакли выпускал с его участием Анатолий Эфрос! Калягин играл Оргона («Тартюф», 1981), Протасова («Живой труп», 1983)... В 1994 году Калягин официально ушел из МХАТа.

Время от времени Калягин выступает и как режиссер: среди его работ «Лекарь поневоле», «Лица» и др. Работает и за рубежом: в Стамбуле поставил спектакль «Мы, нижеподписавшиеся» (1984), который получил несколько премий; в Кливленде — «Ревизора», в театре Нантера в рамках «Русского сезона» в Париже — спектакль «Чехов. Акт III».

А.А.Калягин заявил о себе как театральный режиссер в постановках: «Чехов. Акт III» в театре «Пантер» (Париж, Франция) и «Ревизор» Н.Гоголя в театре «Элдред» (Кливленд, США), спектакль «Мы, нижеподписавшиеся», поставленный им в Анкаре, был удостоен высшей театральной награды Турции – премии им. Анни Диллигиля. В 1992 году создал свой театр «Еt Сetera», актерский костяк которого составили студенты его мастерской из Школы-студии МХАТа.

Сегодня это один из лучших и популярных московских театров, завоевавший любовь зрителей и интерес профессионалов. Театр много гастролирует, участвует в международных и российских театральных фестивалях. Открывать новые пьесы, имена драматургов, приглашать талантливых режиссеров – таков принцип художественного руководителя, который и сам выступает в качестве постановщика: «Навсегда-навсегда» К.Драгунской, «Лекарь поневоле» Ж.Б.Мольера, «Лица» А.П.Чехова, «Подавлять и возбуждать» М.Курочкина. В 2005 году Правительством Москвы театру было выстроено уникальное новое здание на Тургеневской площади.

А.А. Калягин активно занят в репертуаре. Он играет Шейлока («Венецианский купец» У.Шекспира) и Крэппа («Последняя запись Крэппа» С. Беккета, премия «Гвоздь сезона») в спектаклях Роберта Стуруа, Дон Кихота (за эту роль Калягин был удостоен премии телевизионного театрального фестиваля «Чайка» и премии Правительства Москвы), Папашу Убю в спектакле «Король Убю» (национальная премия «Золотая Маска») в постановке Александра Морфова, Варравина в спектакле Оскараса Коршуноваса «Смерть Тарелкина» и исповедальную роль Хорошего артиста в спектакле «Подавлять и возбуждать». В 2010 году Калягин сыграл пожалуй одну из самых сложных, философских ролей мирового репертуара - Просперо в шекспировской «Буре» в постановке Роберта Стуруа.